Азатиоприн капсулы 50мг №50

Действующее вещество: азатиоприн – 50,00 мг. Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат (сахар молочный) – 108,76 мг; крахмал кукурузный – 18,00 мг; кальция стеарат – 1,80 мг; кросповидон – 0,90 мг; желатин – 0,54 мг. Капсула твердая желатиновая № 2. Состав корпуса капсулы: титана диоксид – 2,0000 %, желатин до 100 %. Состав крышечки капсулы: краситель хинолиновый желтый – 0,7500 %, краситель солнечный закат желтый – 0,0059 %, титана диоксид – 2,0000 %, желатин – до 100 %. 

Твердые желатиновые капсулы №2, непрозрачные. Корпус белого цвета, крышечка желтого цвета. Содержимое капсул: смесь порошка и гранул от светло-желтого до светло-желтого с зеленоватым оттенком цвета. Допускается уплотнение содержимого капсулы в комки, распадающиеся при надавливании стеклянной палочкой.

Являясь структурным аналогом аденина, гипоксантина и гуанина, входящих в состав нуклеиновых кислот, азатиоприн блокирует клеточное деление и пролиферацию тканей.

Иммунодепрессивное действие азатиоприна направлено преимущественно на реакции замедленной гиперчувствительности и клеточную цитотоксичность. Подавляет реакцию тканевой несовместимости. В меньшей степени действует на синтез антител. По сравнению с меркаптопурином обладает более выраженным иммунодепрессивным действием при меньшей цитостатической активности.

После приема внутрь азатиоприн хорошо всасывается из ЖКТ. Связывание с белками низкое (~ 30%). В организме биотрансформируется с образованием 6-меркаптопурина и 6-тиоинозиновой кислоты (активные метаболиты). Активное вещество проникает в ткани в небольшой концентрации; наименьшее количество азатиоприна определяется в мозге. Период полувыведения для азатиоприна и его активных метаболитов — около 5 ч. Максимальная концентрация в плазме крови достигается через 1–2 ч после приема внутрь. Выводится практически полностью через печень с желчью, через почки — не более 1–2%.

Препарат Азатиоприн применяется в качестве монотерапии, или чаще в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами. Терапевтический эффект может проявляться только через несколько недель или месяцев и может включать стероидосберегающий эффект, тем самым снижая токсичность, связанную с высокой дозой и длительным применением глюкокортикостероидов. Препарат Азатиоприн применяется в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами для профилактики реакции отторжения при трансплантации почек, сердца, печени.

Препарат Азатиоприн применяется при средней степени тяжести и тяжелых воспалительных заболеваниях кишечника (болезнь Крона, неспецифический язвенный колит) при необходимости глюкокортикостероидной терапии, при непереносимости глюкокортикостероидной терапии, или при рефрактерности к другой стандартной терапии первой линии.

Препарат Азатиоприн применяют в качестве монотерапии или чаще в комбинации с глюкокортикостероидами и/или другими иммунодепрессантами (в т.ч. с целью снижения дозы или прекращения приема глюкокортикостероидов) при следующих заболеваниях: тяжелый ревматоидный артрит; системная красная волчанка; дерматомиозит; аутоиммунный хронический активный гепатит; пузырчатка обыкновенная; узелковый периартериит; аутоиммунная гемолитическая анемия; хроническая рефрактерная идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура; гангренозная пиодермия; псориаз; миастения; синдром Рейтера; лучевой дерматит; псевдогипертрофическая миопатия. 

Повышенная чувствительность к азатиоприну и другим компонентам препарата, повышенная чувствительность к 6-меркаптопурину; угнетение гемопоэза (гипопластическая и апластическая анемия, лейкопения, лимфопения, тромбоцитопения); беременность, период грудного вскармливания; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция; детский возраст до 3-х лет. 

С осторожностью - при одновременном приеме с аминосалициловыми производными (олсалазин, месалазин или сульфасалазин), с иммунодепрессантами, с деполяризирующими и недеполяризирующими миорелаксантами; при печеночной недостаточности; при почечной недостаточности. Не рекомендуется применять у пациентов с синдромом Леша-Найена; одновременно с рибавирином, фебуксостатом.Следует избегать совместного применения с цитостатиками/миелосупрессивными препаратами. 

Внутрь. Препарат Азатиоприн можно принимать с пищей или натощак, но пациентам следует выбрать один из методов применения. Некоторые пациенты испытывают тошноту при первом приеме азатиоприна, вероятность которой может быть снижена при приеме после еды. Однако прием после еды может снизить абсорбцию, поэтому в таком случае следует рассмотреть вопрос о контроле терапевтической эффективности.

Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами. Препарат Азатиоприн следует принимать по крайней мере за 1 час до или через 2 часа после употребления молока или молочных продуктов.

Взрослые

Трансплантация

До 5 мг/кг/сутки в первый день терапии.

Поддерживающая доза от 1 до 4 мг/кг/сутки в зависимости от клинических показаний и гематологической переносимости. Даже в случае применения низких доз, поддерживающую терапию азатиоприном следует проводить неопределенно длительно, поскольку существует риск отторжения трансплантата.

Другие заболевания

Начальная доза 1-3 мг/кг/сутки и должна подбираться в этом диапазоне доз в зависимости от клинического эффекта (который может быть получен после нескольких недель и месяцев от начала лечения) и гематологической переносимости.

Если терапевтический эффект получен, то необходимо уменьшить поддерживающую дозу до минимального уровня, который сохраняет полученный эффект. Если в течение 3 месяцев клинический эффект не достигнут, то препарат следует отменить. Однако, при воспалительных заболеваниях кишечника лечение следует проводить по крайней мере в течение 12 месяцев, а терапевтический эффект может быть достигнут через 3-4 месяца.

Поддерживающая доза может колебаться от менее чем 1 мг/кг/сутки до 3 мг/кг/сутки и определяется заболеванием, индивидуальным ответом пациента и гематологической переносимостью.

Применение у пожилых пациентов

Опыт применения азатиоприна у пожилых пациентов ограничен. Следует применять минимальные дозировки рекомендованного диапазона доз. Особое внимание должно быть уделено мониторированию гематологических показателей, уменьшению поддерживающей дозы до минимально допустимой для сохранения терапевтического эффекта.

Дети старше 3-х лет

Трансплантация

Смотри дозировки для взрослых при трансплантации.

Другие заболевания

Смотри дозировки для взрослых при других заболеваниях.

Дети с избыточной массой тела

Детям с избыточной массой тела могут потребоваться дозы в более высоком диапазоне доз, и поэтому рекомендуется тщательный мониторинг реакции на лечение.

Почечная недостаточность

Поскольку фармакокинетика азатиоприна при почечной недостаточности не изучалась в отдельных исследованиях, конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют. Так как нарушение функции почек может привести к более медленному выведению азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз у пациентов с нарушением функции почек. Должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных эффектов.

Печеночная недостаточность

Поскольку фармакокинетика азатиоприна при печеночной недостаточности не изучалась в отдельных исследованиях, конкретные рекомендации по дозировке отсутствуют. Так как нарушение функции печени может привести к более медленному выведению азатиоприна и его метаболитов, следует рассмотреть вопрос о снижении начальных доз у пациентов с нарушением функции печени. Должны применяться минимальные дозы терапевтического диапазона. Пациенты должны находиться под наблюдением на предмет развития побочных эффектов.

Пациенты с дефицитом фермента тиопурин S-метилтрансферазы (ТПМТ)

У пациентов с наследственной низкой или отсутствующей активностью фермента тиопурин S-метилтрансферазы отмечен повышенный риск тяжелой токсичности азатиоприна при приеме обычных доз и, как правило, для них требуется существенное снижение дозы.

Оптимальная начальная доза для пациентов-гомозигот по дефициту фермента не установлена. Большинство пациентов-гетерозигот могут переносить рекомендуемые дозы азатиоприна, но некоторым может потребоваться снижение дозы.

Миелодепрессия (лейкопения, тромбоцитопения, анемия), развитие вторичных инфекций, мегалобластный эритропоэз и макроцитоз, тошнота, рвота, анорексия, кожная сыпь, артралгия, миалгия, эрозивно-язвенные поражения полости рта и губ, лекарственная аллергия, холестатический гепатит, токсический гепатит. У реципиентов трансплантатов возможны панкреатит, эрозивно-язвенное поражение и кровотечение из ЖКТ, некроз и перфорация кишечника. Имеются единичные сообщения о развитии острой почечной недостаточности, гемолитической анемии, острых легочных заболеваниях, менингеальных реакций. В экспериментальных исследованиях установлено тератогенное, эмбриотоксическое и канцерогенное действие. У больных возможно возникновение злокачественных новообразований.

Симптомы: диспептические явления, панцитопения, нарушение функции печени (повышение концентрации билирубина и трансаминаз в плазме крови), усиление других побочных эффектов (см. «Побочные действия»).

Лечение: симптоматическое, гемодиализ.

При гемодиализе азатиоприн выводится не полностью.

Продукты питания, молоко и молочные продукты

Введение азатиоприна с пищей может несколько снизить системное воздействие, но это может не иметь клинической значимости. Поэтому азатиоприн можно принимать с пищей или натощак, но пациентам следует выбрать один из методов применения. Препарат не следует принимать с молоком или молочными продуктами, так как они содержат ксантиноксидазу, фермент, который метаболизирует 6-МП и поэтому может привести к снижению его концентрации в плазме крови.

Вакцины

Иммунодепрессивная активность азатиоприна может вызвать атипичный или потенциально неблагоприятный ответ на живые вакцины, поэтому живые вакцины противопоказаны пациентам, принимающим азатиоприн, и в течение 3 месяцев после окончания лечения.

Вполне вероятно снижение ответа на убитые вакцины, и такая реакция наблюдалась на вакцину против гепатита В у пациентов, получающих комбинированную терапию азатиоприном и глюкокортикостероидами.

Было показано, что стандартные терапевтические дозы азатиоприна не вызывают неблагоприятного ответа на поливалентную вакцину против пневмококка, что оценивалось на основании средней концентрации антикапсулярного специфического антитела.

Влияние одновременно назначаемых препаратов на азатиоприн

Рибавирин

Рибавирин ингибирует фермент инозинмонофосфатдегидрогеназу (ИМФДГ), что приводит к снижению продукции активных 6-тиогуаниновых нуклеотидов. Сообщалось о тяжелой миелосупрессии после одновременного применения азатиоприна и рибавирина, поэтому совместное применение не рекомендуется.

Цитостатические/миелосупрессивные препараты

По возможности следует избегать одновременного применения с азатиоприном цитостатических препаратов или препаратов с миелосупрессивным эффектом таких как, пеницилламин. Имеются клинические данные о взаимодействии азатиоприна и котримоксазола с развитием гематологических нарушений.

Имеются сообщения о случаях, позволяющих предположить связь гематологических нарушений с одновременным приемом азатиоприна и ингибиторов АПФ (каптоприл).

Есть предположение, что циметидин и индометацин могут усиливать миелосупрессивный эффект азатиоприна при одновременном применении.

Аллопуринол/оксипуринол/тиопуринол

Активность ксантиноксидазы ингибируется аллопуринолом, оксипуринолом и тиопуринолом, что сопровождается снижением конверсии биологически активной 6-тиоинозиновой кислоты в биологически неактивную 6-тиоурациловую кислоту.

Когда аллопуринол, оксипуринол и/или тиопуринол применяетя одновременно с 6-МП или азатиоприном, дозу последних следует снизить до 25 % от первоначальной.

Другие ингибиторы ксантиноксидазы, такие как фебуксостат, могут снижать метаболизм азатиоприна. Одновременное применение не рекомендуется, так как данных недостаточно для определения адекватного снижения дозы.

Аминосалицилаты

Имеются данные in vitro и in vivo о том, что аминосалициловые производные (например, олсалазин, месалазин или сульфасалазин) ингибируют фермент тиопуринметилтрансферазу (ТПМТ), поэтому они должны применяться с осторожностью у пациентов, получающих терапию азатиоприном, может потребоваться необходимость в рассмотрении возможности применения более низких доз азатиоприна.

Метотрексат

Метотрексат в дозе 20 мг/м2, перорально увеличивал AUC 6-МП примерно на 31 %, а метотрексат в дозе 2 или 5 г/м2, внутривенно увеличивал AUC 6-МП на 69 % и 93 % соответственно.

Инфликсимаб

Наблюдалось взаимодействие между азатиоприном и инфликсимабом. У пациентов, получающих азатиоприн постоянно, отмечено транзиторное повышение уровня 6-ТГН (6- тиогуанинового нуклеотида, активного метаболита азатиоприна) и снижение количества лейкоцитов в первые недели после инфузии инфликсимаба, которое восстановилось до первоначального значения через 3 месяца.

Нейромышечные блокаторы

Азатиоприн может усиливать нейромышечную блокаду, вызываемую деполяризирующими миорелаксантами (сукцинилхолин), и может уменьшать блокаду, вызванную недеполяризирующими миорелаксантами (тубокурарин, панкурония бромид). Сила этих взаимодействий значительно варьирует.

Влияние азатиоприна на другие препараты

Антикоагулянты

Сообщается о подавлении антикоагулянтного эффекта варфарина и аценокумарола при их одновременном применении с азатиоприном. Поэтому может потребоваться увеличение дозы антикоагулянта. Рекомендуется тщательно контролировать коагуляционные тесты при одновременном применении с азатиоприном.

Другие взаимодействия

Фуросемид in vitro нарушает метаболизм азатиоприна тканью печени. Клиническая значимость этого взаимодействия неизвестна. 

Иммунизация с использованием живых вакцин потенциально может вызвать инфекцию у иммунокомпрометированных пациентов. Поэтому живые вакцины противопоказаны пациентам, принимающим азатиоприн, и в течение 3 месяцев после окончания лечения. Одновременное применение рибавирина и азатиоприна не рекомендуется. Рибавирин может снижать эффективность и повышать токсичность азатиоприна. 

Мониторирование 

При применении азатиоприна существует потенциальная опасность развития токсических осложнений, поэтому его можно назначить только в том случае, если пациент получит адекватное наблюдение на протяжении терапии. Особое внимание следует уделять мониторингу гематологических показателей и необходимости уменьшения поддерживающей дозы до минимального уровня, при котором сохраняется полученный эффект. Предполагается, что в течение первых 8 недель терапии, полный анализ крови, включая определение тромбоцитов, должен выполняться еженедельно или чаще, если применяется высокая доза препарата или у пациента имеются тяжелые нарушения функции почек и/или печени. В дальнейшем анализы крови можно контролировать реже, но полный анализ крови нужно повторять ежемесячно или, по крайней мере, с интервалом не более 3 месяцев. При первых признаках аномального снижения показателей крови лечение следует немедленно приостановить, так как количество лейкоцитов и тромбоцитов может продолжать снижаться и после прекращения лечения. Пациенты, получающие азатиоприн, должны быть проинструктированы о необходимости немедленно сообщать обо всех случаях инфекций, появления неожиданных кровоподтеков, кровотечения или других признаков угнетения функции костного мозга. Угнетение функции костного мозга обратимо, если лечение азатиоприном будет приостановлено достаточно рано. 

Азатиоприн гепатотоксичен, и во время лечения следует регулярно контролировать функциональные пробы печени. Более частое наблюдение может быть целесообразно у пациентов с уже существующими заболеваниями печени или получающих другую потенциально гепатотоксическую терапию. Пациенты должны быть проинструктированы о необходимости немедленного прекращения приема азатиоприна в случае появления желтухи. 

Некоторые пациенты с врожденным дефицитом фермента ТПМТ могут быть гиперчувствительны к миелосупрессивному эффекту азатиоприна и иметь склонность к быстрому развитию супрессии костного мозга после начала лечения азатиоприном. Эта проблема может обостряться при одновременном применении с препаратами, которые подавляют ТПМТ, такие как, олсалазин, месалазин или сульфасалазин. 

Также сообщалось о возможной связи между снижением активности ТПМТ и вторичными лейкозами и миелодисплазией у пациентов, получавших 6–МП (активный метаболит азатиоприна) в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. В некоторых случаях проводилось тестирование на дефицит ТПМТ, хотя эти тесты, как было показано, не выявляют всех пациентов с риском развития тяжелой токсичности. Поэтому необходим тщательный контроль показателей крови. Доза азатиоприна может быть снижена при одновременном применении с другими лекарственными препаратами, первичная или вторичная токсичность которых заключается в миелосупрессии. 

Гиперчувствительность 

У пациентов с подозрением на ранее проявленную реакцию гиперчувствительности к 6-МП противопоказано применять его пролекарство – азатиоприн, за исключением случаев, когда аллергологические тесты не подтвердили гиперчувствительность пациента к действующему препарату и дали отрицательный результат на другой. 

Пациенты с мутацией гена NUDT15 

У пациентов с наследственной мутацией гена NUDT15 отмечен повышенный риск развития тяжелой токсичности при применении азатиоприна в обычных дозах, проявляющейся ранней лейкопенией и алопецией. В этих случаях обычно требуется снижение дозы, особенно для тех пациентов, кто является носителем гомозиготной мутации NUDT15. Частота NUDT15 c.415C>T имеет этническую вариабельность: примерно 10 % среди населения Восточной Азии, 4 % среди латиноамериканцев, 0,2 % среди европейцев и 0 % среди африканцев. В любом случае, необходим тщательный мониторинг показателей крови. 

Почечная и/или печеночная недостаточность 

Осторожность необходима при применении азатиоприна у пациентов с нарушением функции почек и/или печени. Следует рассмотреть вопрос о снижении начальной дозы у этих пациентов и тщательно контролировать гематологические показатели. 

Синдром Леша-Найена 

Немногочисленные данные свидетельствуют, что азатиоприн неблагоприятен для пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибозилтрансферазы (синдром ЛешаНайхана). Поэтому, учитывая аномальный метаболизм у этих пациентов, им не рекомендовано применять азатиоприн. 

Мутагенность 

Хромосомные нарушения были обнаружены у мужчин и женщин, получающих азатиоприн. Но роль азатиоприна в их возникновении оценить трудно. Хромосомные нарушения, исчезающие со временем, были обнаружены в лимфоцитах у детей пациентов, получающих азатиоприн. За исключением крайне редких случаев, никаких явных физических признаков этих нарушений у них не было. Отмечается синергизм кластогенного действия азатиоприна и длительного ультрафиолетового облучения у пациентов, принимающих азатиоприн при целом ряде заболеваний. 

Канцерогенность 

Пациенты, получающие иммуносупрессивную терапию, включая азатиоприн, имеют повышенный риск развития лимфопролиферативных заболеваний и других злокачественных новообразований, в частности рака кожи (меланомы и не-меланомы), сарком (Капоши и не-Капоши) и рака шейки матки in situ. Риск связан с интенсивностью и длительностью иммуносупрессивной терапии в большей степени, чем с применением специфического препарата. Сообщалось, что снижение дозы или отмена иммунодепрессанта может вызвать частичную регрессию лимфопролиферативного заболевания. 

Поэтому схему лечения, содержащую несколько иммунодепрессантов (включая тиопурины), следует применять с осторожностью, поскольку это может привести к лимфопролиферативным заболеваниям, некоторые из которых могут иметь летальный исход. Комбинация нескольких иммунодепрессантов, получаемых одновременно, увеличивает риск развития лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ). Пациенты, получающие несколько иммунодепрессантов, имеют риск сверхиммунодепрессии, поэтому у них должны применяться наименьшие эффективные дозы препаратов. 

Как это принято для пациентов с повышенным риском развития рака кожи, должно быть ограничено пребывание на солнце и воздействие ультрафиолетового облучения с помощью защитной одежды и использования солнцезащитных кремов с высоким фактором защиты. 

Сообщения о гепатолиенальной Т-клеточной лимфоме были получены при применении азатиоприна отдельно или в комбинации с ингибиторами ФНО (фактор некроза опухоли) или другими иммунодепрессантами. Хотя большинство зарегистрированных случаев имели место в популяции пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника, были также сообщения и о пациентах с другими заболеваниями. 

Синдром активации макрофагов 

Синдром активации макрофагов (САМ) является известным, угрожающим жизни состоянием, которое может развиваться у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, в частности с воспалительными заболеваниями кишечника (ВЗК). Потенциально, вероятность развития САМ может быть повышена вследствие применения азатиоприна. В случае развития САМ или подозрения на его развитие, лечение азатиоприном следует прекратить, а обследование и специфическое лечение следует начинать как можно раньше. Врачи должны быть внимательны к симптомам инфекции, вызванной ВЭБ и цитомегаловирусом (ЦМВ), поскольку они являются известными триггерами САМ. 

Вирус Varicella Zoster (VZV) 

Инфекция, вызванная VZV (ветряная оспа и опоясывающий герпес) может иметь тяжелое течение во время приема иммунодепрессантов. Следует проявлять осторожность и внимание в отношении следующего: Перед началом приема иммунодепрессантов врач должен проверить, была ли у пациента в анамнезе инфекция, вызванная VZV. Серологическое тестирование может быть использовано для определения предыдущего воздействия VZV. Пациенты, не имеющие в анамнезе сведений о перенесенном контакте с VZV, должны избегать контактов с пациентами с ветряной оспой или опоясывающим герпесом. Если пациент проконтактировал с VZV, необходимо соблюдать особую осторожность, чтобы избежать развития у такого пациента ветряной оспы или опоясывающего герпеса. С этой целью можно рассмотреть вопрос о пассивной иммунизации специфическим иммуноглобулином (VZIG). Если у пациента имеются проявления инфекции, вызванной VZV, следует принять соответствующие меры, которые могут включать противовирусную и поддерживающую терапию. 

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ) 

ПМЛ, оппортунистическая инфекция, вызванная JC-вирусом, была зарегистрирована у пациентов, получавших азатиоприн в комбинации с другими иммунодепрессантами. Иммуносупрессивную терапию следует прекратить при первых признаках или симптомах, указывающих на развитие ПМЛ, и провести соответствующую оценку для установления диагноза. 

Гепатит В 

Носители вируса гепатита B (ВГВ) (пациенты, положительные на поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] в течение более шести месяцев) или пациенты с документированной в прошлом инфекцией ВГВ, получающие иммунодепрессанты, подвергаются повышенному риску реактивации ВГВ с бессимптомным повышением сывороточной ДНК ВГВ и активности аланинаминотрансферазы (АЛТ). В этом случае, необходимо руководствоваться местными рекомендациями, включающими, в том числе, профилактическую терапию препаратами, эффективными в отношении ВГВ. 

Нейромышечные блокаторы 

Следует проявлять осторожность при одновременном применении азатиоприна с деполяризирующими (сукцинилхолин) и недеполяризирующими миорелаксантами (тубокурарин, панкурония бромид). Пациентов следует проинструктировать о необходимости сообщить своему анестезиологу до операции информацию о применении азатиоприна. 

Влияние на репродуктивную функцию 

Уменьшение почечной недостаточности в результате трансплантации почек с последующим назначением азатиоприна сопровождалось усилением репродуктивной функции как у мужчин, так и у женщин, являющихся реципиентами трансплантатов. 

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Нет данных. Однако, предсказать нарушение способности управлять автомобилем/механизмами, исходя из фармакологических свойств азатиоприна, нельзя.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C. Хранить в недоступном для детей месте.

5 лет. Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.